Inmunoterapia

La inmunoterapia es un término más amplio definido como el tratamiento de enfermedades mediante la manipulación del sistema inmunológico. Es de dos tipos: inmunoterapia activa e inmunoterapia pasiva. Las enfermedades infecciosas autolimitadas se controlan fácilmente mediante estrategias tradicionales de vacunación activa. El tratamiento de enfermedades infecciosas crónicas o cáncer es actualmente el principal objetivo de la inmunoterapia, y requiere una mejor comprensión del sistema inmunológico en términos de sus mecanismos reguladores, identificación del antígeno apropiado y optimización de la interacción entre células presentadoras de antígeno (APC) y Células T (1). Las células dendríticas son APC profesionales. Desempeñan un papel importante en la iniciación y el control de las respuestas inmunitarias regulando la activación de los linfocitos T y B. Estas células están ubicadas estratégicamente por todo el cuerpo en un estado inmaduro, inspeccionando los tejidos en busca de patógenos invasores, y son únicas en la captura, procesamiento y presentación de antígenos en comparación con otras células presentadoras de antígenos (2).

Las CD se derivan de los progenitores de la médula ósea y circulan en la sangre como precursores inmaduros antes de migrar a los tejidos periféricos. Dentro de diferentes tejidos, las CD se diferencian y se vuelven activas en la captación y procesamiento del antígeno. La ubicación de las CD dentro del cuerpo es única para capturar los antígenos extraños como superficies corporales como piel, faringe, esófago superior, vagina, ectocérvix y ano y en superficies mucosas, como los sistemas respiratorio y gastrointestinal (3). En condiciones de estado estacionario, en la mayoría de los tejidos, las CD son inmaduras, incapaces de estimular las células T debido a la falta de señales accesorias requeridas como CD40, CD54 y CD86, pero están altamente equipadas con los receptores Fcγ y Fcε que capturan antígenos. para absorber los antígenos (2). Tras la captación de antígeno y la estimulación adecuada, las CD experimentan una mayor maduración y migran a tejidos linfoides secundarios donde presentan Ag a las células T e inducen una respuesta inmunitaria (4).

Inaba y col. (1990) describieron por primera vez el papel de las CD como adyuvantes. En este estudio, las CD aisladas de bazo de ratón se cebaron con el antígeno específico durante la noche. Las CD procesaron y presentaron los epítopos de antígenos en moléculas MHC, y luego se inyectaron CD cargadas con Ag en ratones, lo que condujo a la sensibilización de células T específicas de Ag y al desarrollo de inmunidad. La respuesta inmune fue robusta cuando el ratón fue desafiado nuevamente con la DC pulsada con el mismo antígeno, debido a la presencia de células de memoria (5).

Los métodos de preparación de las CD han cambiado desde que se consideraron tipos de células traza del sistema inmunológico, cuando se emplearon protocolos in vitro para hacer crecer las CD a partir de sus progenitores. Inaba y col. identificaron y notificaron grupos de países en desarrollo a partir de cultivos de sangre de ratón suplementados con GM-CSF (6). Siendo la médula ósea el precursor de las CD, pronto se identificaron en el hemocultivo, por lo que se describió un método para hacer crecer un gran número de CD a partir de cultivos de médula ósea (MO) de ratones suplementados con GM-CSF (7). Estos nuevos métodos de cultivo de CD allanaron el camino para caracterizar aún más las CD e investigar su aplicación clínica. Con el fin de investigar la capacidad de las DC derivadas de BM (BMDC) para usarse como adyuvante para inducir inmunidad contra enfermedades infecciosas, las BMDC se pulsaron con el organismo bacilo de Calmette-Guerin e indujeron una fuerte respuesta de células T cuando se inyectaron in vivo (8).

Para investigar el papel de las CD como adyuvantes en humanos, se preparan a partir del cultivo de monocitos sanguíneos suplementados con GM-CSF e IL-4 (9). Más tarde, se describió un método para generar CD maduras a partir de sangre humana en el que utilizaron medios acondicionados con macrófagos que contenían factores de maduración esenciales (10). Las CD generadas con este método fueron clínicamente más potentes como adyuvantes.

Brevemente, para producir vacunas de células dendríticas autólogas para inmunoterapia contra el cáncer, se recolectan monocitos de pacientes con cáncer mediante leucocitaféresis y se cultivan en presencia de suplementos de GM-CSF e IL-4 para generar CD derivadas de monocitos. Estas CD inmaduras derivadas de monocitos se pueden cargar posteriormente con antígenos derivados de tumores usando diferentes métodos. En primer lugar, las DC se pueden alimentar con el lisado de tumor autólogo preparado a partir de la biopsia del tumor de los pacientes afectados. En segundo lugar, las DC se pueden electroporar con ARNm derivado de tumores. Sin embargo, si el acceso del tumor autólogo es demasiado limitante, entonces las CD pueden estar cargadas con proteínas tumorales alogénicas o antígenos comunes asociados a tumores (TAA). Las CD cargadas con los péptidos / antígenos tumorales relevantes se activan usando ligandos de receptor tipo Toll o citocinas activantes. Las CD maduras cargadas con antígenos tumorales se almacenan y transportan en hielo seco para usarse como vacuna contra el cáncer autóloga basada en CD. Cuando se inyectan en pacientes con cáncer, las CD cargadas con antígenos tumorales se drenan en los ganglios linfáticos locales e inducen inmunidad de células T específica del tumor que ayuda a luchar contra las células cancerosas del paciente (11).