Ejemplo del cáncer de mama y ovario

De los casi 200,000 cánceres de mama que ocurren en los Estados Unidos cada año, aproximadamente del 5% al 10% (18,000 casos) están asociados con una predisposición hereditaria obvia y mutaciones muy presentes en genes como BRCA1 y BRCA2 (1, 2). Uno de cada 800 individuos de la población tienen una susceptibilidad genética al cáncer de mama, (3) con una prevalencia aún mayor entre ciertos grupos étnicos. La probabilidad de que una mutación esté presente en un pariente aumenta si los antecedentes familiares incluyen edades tempranas en el momento del diagnóstico, agrupación de cánceres de mama y ovario (80% BRCA1), cáncer de mama masculino (66% BRCA2) y otros cánceres raros como los sarcomas o carcinomas suprarrenalcorticales (70% TP53) (4-6)

Sin embargo, incluso entre familias con más de cuatro casos de cáncer de mama comprobados por la sospecha de predisposición hereditaria, se encontró una mutación de la línea germinal en BRCA1 o BRCA2 en solo el 65% de los casos (4). Es probable que la población represente un componente significativo del riesgo de cáncer de mama familiar actualmente inexplicado (7). Los cánceres de mama asociados a BRCA2 no tienen un fenotipo o comportamiento distinto en comparación con los cánceres de mama esporádicos en la mayoría de las series (8, 9). Cánceres asociados a BRCA1, sin embargo, por lo general son carcinomas ductales infiltrantes de grado alto, poco diferenciados, y tinción negativa para receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y HER2 / neu; también se tiñen con frecuencia para las citoqueratinas basales 5 y 6, sobreexpresan ciclina E y p53, y subexpresan p27 (10).

Estas características predicen su agrupación con el fenotipo basal  mediante el perfil de expresión génica (11). Los carcinomas medulares atípicos también se han observado con mayor frecuencia en los portadores de BRCA1, un fenotipo caracterizado por un infiltrado linfocítico abundante y un margen liso, que puede contribuir a la sensibilidad relativamente más pobre de mamografías en portadoras de mutaciones (12) El predominio de tumores independientes de hormonas en portadoras de mutaciones BRCA1 ha planteado preguntas sobre la biología del cáncer de mama asociado a BRCA1 a la luz de la reducción del 50% en el riesgo de cáncer de mama asociado con la ooforectomía profiláctica premenopáusica en este grupo, el efecto de los cuales parece estar mediada por la abstinencia hormonal (13, 14)

La magnitud del efecto es sustancial, lo que plantea dudas sobre si los tumores BRCA1 evolucionan de manera diferente a los cánceres esporádicos y pierden su RE inusualmente tarde en su evolución, y si existe un mecanismo diferente de interacción con las hormonas en estos tumores, entre otras posibilidades. El hallazgo se ha informado en varios estudios utilizando diferentes metodologías y cohortes, por lo que parece real, aunque desconcertante. Los cánceres de ovario que se desarrollan tanto en portadoras de BRCA1 como de BRCA2 suelen ser serosos papilares, aunque se han observado subtipos de endometrioides y células claras (15). Los tumores de ovario limítrofes no parecen formar parte del fenotipo (16). Por el contrario, los tumores primarios de las trompas de Falopio y el peritoneo ocurren con mayor frecuencia en las portadoras de mutaciones (17). A pesar de la controversia inicial, parece que el pronóstico del cáncer de ovario en las portadoras de BRCA1 y BRCA2 es mejor que el cáncer de ovario esporádico de la misma edad (15, 18).

Genética

Los genes BRCA1 y BRCA2 se clonaron en 1994 y 1995, respectivamente (19,20). Se han identificado más de 1200 mutaciones deletéreas a lo largo de cada uno de estos genes grandes (BRCA1: 24 exones, 1863 aminoácidos; BRCA2: 27 exones, 3418 proteína de aminoácidos), la gran mayoría de los cuales están truncados. También se encuentran variantes de significado poco claro en aproximadamente el 10% de los análisis y generalmente son mutaciones sin sentido. Los que se han clasificado como polimorfismos generalmente no se reportan, pero las variantes inciertas restantes presentan desafíos de asesoramiento porque aún no se puede determinar su importancia clínica.

La prevalencia de mutaciones no fundadoras en mujeres judías que se someten a pruebas clínicas es de aproximadamente 2% (21). Se han identificado mutaciones fundadoras en muchas otras poblaciones, incluida la mutación BRCA2 999del5 en Islandia, que se asocia con un riesgo notable de cáncer de próstata en algunas familias, y grandes deleciones de BRCA1 no detectables por las tecnologías de secuenciación analítica habituales en los holandeses (22, 23). La penetrancia (riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama o de ovario) de las mutaciones de BRCA sigue siendo objeto de intensa investigación 10 años después del descubrimiento de estos genes. El riesgo de cáncer de mama asociado con mutaciones en BRCA1 se ha estimado en el rango de 50% a 80%, y de 40% a 70% para BRCA2, con el rango influenciado por la población de estudio, más alto en los estudios de familias afectadas y algo más bajo a partir de estudios de poblaciones (1, 4). Se ha revisado el papel del sesgo de verificación en las estimaciones de penetrancia derivadas del estudio de familias seleccionadas para cánceres múltiples o de aparición temprana (24).

El riesgo de cáncer de ovario entre las portadoras de la mutación BRCA1 es de aproximadamente un 40% de por vida, superando el riesgo de las portadoras de BRCA2 en un 20%, en una función lineal que se ve menos afectada por la edad (25). El riesgo de cáncer de ovario no es el mismo para todas las mutaciones de BRCA2, porque las mutaciones en la parte central del gen, la región del grupo de cáncer de ovario, confieren un mayor riesgo de por vida (26) Es probable que sea importante que las estimaciones de la penetrancia del cáncer de mama varíen entre países, presumiblemente por razones no relacionadas con la genética. Se ha demostrado que factores como la cohorte de nacimiento, el uso de anticonceptivos orales, la edad del primer embarazo y el ejercicio influyen en los riesgos de penetración en las poblaciones (27)

El mayor modificador de riesgo ha sido la ooforectomía profiláctica, que, cuando se realiza en mujeres premenopáusicas, reduce el riesgo de cáncer de mama en la vida posterior en casi un 50% (13, 14). Estas observaciones transmiten un fuerte mensaje de que el riesgo asociado con una predisposición hereditaria puede modificarse o reducirse por factores de estilo de vida, exposiciones exógenas y endógenas y otras estrategias. Los riesgos de cáncer en los portadores de BRCA1 se limitan principalmente a la mama y el ovario, mientras que los de páncreas, próstata, melanoma y otros riesgos de cáncer aumentan en los portadores de BRCA2.45 BRCA1 y RAD51 forman un complejo que interactúa con el producto del gen FANCD2, vinculando la anemia de Fanconi (FA) a la acción de BRCA1 (29) Un segundo vínculo sorprendente entre BRCA2 y FA, un trastorno pediátrico recesivo poco común asociado con leucemia infantil y otros cánceres, se produjo con el descubrimiento de que las mutaciones bialélicas en BRCA2 causaron la forma D1 de FA: BRCA2 es FANCD1 (30)

Publicaciones recientes han identificado meduloblastoma pediátrico y tumor de Wilms en niños portadores de diferentes mutaciones truncadas en sus genes BRCA2, lo que plantea nuevas preguntas sobre el asesoramiento reproductivo para los portadores de la mutación BRCA2 (31). El reconocimiento de que los seres humanos con mutaciones en ambas copias de BRCA2 pueden sobrevivir fue notable, ya que Los ratones sin BRCA2 no sobreviven a la embriogénesis (32). Las preocupaciones de que las mutaciones de BRCA2 en los niños con D1 FA fueran de alguna manera menos penetrantes no se han comprobado en los análisis de las historias de cáncer de mama en las genealogías de los padres (33).

Manejo clínico

Tres elementos del reconocimiento mamario recomendados para los heterocigotos BRCA incluyen el autoexamen, el examen médico y la mamografía. Estas recomendaciones son de presunta eficacia, pero no probada (34).

Los datos emergentes han respaldado el papel de la resonancia magnética (RM) (35-37) y han llevado a considerar la inclusión de la RM en el tratamiento de rutina de las mujeres con mutaciones BRCA (38). Las mamas son difíciles de examinar, o si se han realizado biopsias que muestran atipia, puede ser apropiado discutir la opción de extirpar las mamas sanas como medida preventiva (mastectomía profiláctica). Los estudios retrospectivos apoyan el papel de reducción del riesgo de la cirugía en pacientes de alto riesgo (39, 40). Un estudio prospectivo también ha demostrado la eficacia de este enfoque (41). Debido a sus propiedades antiestrógenas, el tamoxifeno, el raloxifeno y otros miembros de la clase de sintéticos Los moduladores de los receptores de estrógenos han surgido como candidatos a agentes quimiopreventivos hormonales en familias ligadas al BRCA.

Aún no se ha establecido la seguridad de estos fármacos en mujeres premenopáusicas, (42-44), aunque solo uno de estos estudios tuvo el poder estadístico suficiente para alcanzar resultados significativos. El American College of Physicians recomendó una combinación de ultrasonido y detección de CA-125, preferiblemente en un entorno de investigación, para mujeres con antecedentes familiares de cáncer de ovario (45). Una recomendación común es realizar la detección dos veces al año utilizando estas modalidades, comenzando a una edad temprana (46). La extirpación profiláctica de los ovarios generalmente se presenta como una opción para las mujeres en familias vinculadas a BRCA1 o BRCA2. Los estudios prospectivos han confirmado que tales cirugías no solo pueden disminuir la incidencia de cáncer de mama y de ovario subsiguiente, sino que también pueden encontrar neoplasias de ovario en estadio temprano ocultas (13, 14)

Estos estudios también han confirmado que el carcinoma seroso de superficie, también llamado carcinoma seroso papilar, todavía puede ocurrir después de la ooforectomía profiláctica, lo que ha llevado a algunos autores a utilizar el término salpingooforectomía `’. (14, 47)Anticonceptivos orales combinados que contienen estrógeno y las dosis altas de progestina dan como resultado un efecto protector dependiente del tiempo contra el cáncer de ovario en algunos, pero no en todos, los estudios de portadoras de la mutación BRCA.(48-50) Sigue existiendo la preocupación de un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama debido a los anticonceptivos orales en este grupo., particularmente en aquellos con mutaciones BRCA1 (50)